Jivi Pi Pharma 1000ie Pdr+opl Opl Inj V.spuit2,5ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het partijnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden. Overgevoeligheid Allergische overgevoeligheidsreacties zijn mogelijk met Jivi. Het geneesmiddel kan sporen van muizen- en hamstereiwitten bevatten. Overgevoeligheidsreacties kunnen ook verband houden met antilichamen tegen PEG (zie paragraaf 'Immuunrespons op polyethyleenglycol (PEG)'). Als er symptomen van overgevoeligheid optreden, dienen patiënten geadviseerd te worden om het gebruik van het geneesmiddel onmiddellijk te staken en contact op te nemen met hun arts. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de vroege verschijnselen van overgevoeligheidsreacties, waaronder galbulten, gegeneraliseerde urticaria, een beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie. Er dient indien nodig een symptomatische behandeling voor overgevoeligheid te worden ingesteld. In geval van anafylaxie of shock dienen de geldende medische procedures voor behandeling daarvan te worden toegepast. Remmers De vorming van factor VIII-neutraliserende antilichamen (remmers) is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn gewoonlijk IgG-immunoglobulinen gericht tegen de stollingsactiviteit van factor VIII, die worden gekwantificeerd in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma met behulp van de aangepaste Bethesda-assay. Het risico van remmerontwikkeling is gecorreleerd aan de ernst van de aandoening en aan de blootstelling aan factor VIII; dit risico is het grootst gedurende de eerste 50 dagen van blootstelling, maar blijft het hele leven bestaan, hoewel het risico klein is. In zeldzame gevallen ontwikkelen zich remmers na de eerste 50 dagen van blootstelling. De klinische relevantie van remmerontwikkeling is afhankelijk van de titer van de remmer. Bij lage remmertiters bestaat er minder risico op onvoldoende klinische respons dan bij hoge remmertiters. In het algemeen dienen alle patiënten die behandeld worden met stollingsfactor VIII-producten nauwkeurig gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers door middel van geschikte klinische observaties en laboratoriumtesten. Als de verwachte plasmawaarden voor factor VIII-activiteit niet worden bereikt, of als de bloeding niet met een geschikte dosis onder controle kan worden gebracht, dient er te worden getest op de aanwezigheid van factor VIII-remmers. Bij patiënten met hoge concentraties remmers is behandeling met factor VIII mogelijk niet effectief en dienen andere therapeutische opties te worden overwogen. De behandeling van deze patiënten dient te worden geleid door artsen die ervaring hebben met hemofiliezorg en factor VIII-remmers. Immuunrespons op polyethyleenglycol (PEG) Er is, hoofdzakelijk binnen de eerste 4 dagen van blootstelling, een met antilichamen tegen PEG geassocieerde klinische immuunrespons waargenomen, die zich manifesteerde als symptomen van acute overgevoeligheid en/of verlies van het geneesmiddeleffect. Lage FVIII-niveaus na injectie zonder detecteerbare FVIII-remmers wijzen erop dat het verlies van het geneesmiddeleffect waarschijnlijk het gevolg is van antilichamen tegen PEG; in dergelijke gevallen dient de behandeling met Jivi te worden gestaakt en dienen patiënten op een eerder effectief gebleken FVIII-product te worden overgezet. In geval van klinisch vermoeden van verlies van het geneesmiddeleffect wordt aanbevolen om te testen op FVIII-remmers en op recovery van factor VIII. Er werd een significante daling in het risico van een immuunrespons op PEG waargenomen naarmate de leeftijd toenam. Dit effect houdt mogelijk verband met een ontwikkelingsverandering in immuniteit en, hoewel het moeilijk te bepalen is wat de leeftijdsgrens is voor de verandering in het risico, treedt dit verschijnsel hoofdzakelijk op bij jonge kinderen met hemofilie. De implicaties van een potentieel risico voor getroffen patiënten met een overgevoeligheidsreactie op gepegyleerde eiwitten zijn onbekend. Gegevens tonen aan dat bij getroffen patiënten, na het stoppen met Jivi, de titer van anti-PEG IgM-antilichamen daalde en na verloop van tijd niet meer aantoonbaar werd. Er werd geen kruisreactiviteit tussen anti-PEG IgM-antilichamen en andere niet-gemodificeerde FVIII-producten waargenomen. Alle patiënten konden succesvol worden behandeld met hun eerdere FVIII-producten. Door de tijdelijke aard van deze immuunrespons en het verdwijnen van de anti-PEG IgM-antilichamen binnen 4-6 weken kan het hervatten van de behandeling met Jivi overwogen worden, als de recovery genormaliseerd is (zie rubriek 4.2). Na het hervatten van de behandeling moeten patiënten gemonitord worden voor recovery. Afname van incrementele recovery van factor VIII Een geringe afname van recovery (recovery ongeveer 1 IE/dl per IE/kg) na het starten van de behandeling kan voornamelijk bij kinderen het gevolg zijn van een tijdelijke lage titer van anti-PEG IgM-antilichamen. In deze gevallen moet overwogen worden om de dosis of de doseringsfrequentie aan te passen tot de recovery genormaliseerd is. Het wordt aanbevolen om pediatrische patiënten te monitoren, waaronder controle van de FVIII-activiteit na toediening van de dosis. Cardiovasculaire voorvallen Bij patiënten met bestaande risicofactoren voor hart- en vaataandoeningen kan substitutietherapie met factor VIII het risico op deze aandoeningen verhogen. Kathetergerelateerde complicaties Indien een centraal-veneuze lijn moet worden gebruikt, dient rekening te worden gehouden met het risico van centraal-veneuze lijn-gerelateerde complicaties waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose ter hoogte van de katheter. Pediatrische patiënten De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen zijn van toepassing op volwassenen, adolescenten en kinderen van 7 tot jonger dan 12 jaar. Jivi is niet geïndiceerd voor gebruik bij patiënten jonger dan 7 jaar en bij niet eerder behandelde patiënten. Informatie over hulpstoffen Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen 'natriumvrij'. Polysorbaat 80 (E 433) Dit geneesmiddel bevat 0,2 mg polysorbaat 80 per flacon van 250/500/1.000/2.000/3.000 IE en 0,4 mg polysorbaat 80 per flacon van 4.000 IE. Dit komt overeen met 0,08 mg/ml oplossing voor injectie. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.1 Therapeutische indicaties Behandeling en preventie van bloedingen bij eerder behandelde patiënten (previously treated patients, PTP's) van 7 jaar en ouder met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van producten met humane stollingsfactor VIII (rDNA) met andere geneesmiddelen gemeld.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Overgevoeligheid of allergische reacties (waaronder mogelijk angio-oedeem, brandend en stekend gevoel op de injectieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, een beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken, piepende ademhaling) zijn waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock). Ontwikkeling van neutraliserende antilichamen (remmers) kan voorkomen bij patiënten met hemofilie A die behandeld zijn met factor VIII, zoals Jivi (zie rubriek 5.1). Als dergelijke remmers ontstaan, zal deze situatie zich manifesteren als een onvoldoende klinische respons. In dit soort gevallen wordt aanbevolen om contact op te nemen met een centrum gespecialiseerd op het gebied van hemofilie. De meest frequent gemelde bijwerkingen in klinische onderzoeken met eerder behandelde patiënten (PTP's) waren hoofdpijn, hoesten en pyrexie. Tabel met bijwerkingen De veiligheidspopulatie bestond uit in totaal 256 patiënten die aan 4 fase I- en fase III-hoofdstudies (één fase I-studie en 3 fase III-studies) deelnamen; 148 adolescenten/volwassenen en 108 pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar. Het mediane aantal blootstellingsdagen met Jivi per patiënt was 195 (min-max: 1-698) voor alle patiënten in de klinische onderzoeken. In totaal werden in alle onderzoeken 75 patiënten, 39 van hen jonger dan 12 jaar, opgevolgd gedurende een behandelingsduur van meer dan 5 jaar. Zie rubriek 5.1 voor aanvullende informatie over de klinische studies. De hieronder weergegeven tabel is in overeenstemming met de systeem/orgaanclassificatie volgens MedDRA (op het niveau van systeem/orgaanklassen en voorkeurstermen). De frequenties zijn geëvalueerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 2: Frequentie van bijwerkingen in klinische onderzoeken Systeem/orgaanklasse volgens gegevensbank MedDRA Bijwerkingen Frequentie Bloed- en lymfestelselaandoeningen FVIII-remming soms (PTP's)a Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid vaak Psychische stoornissen Slapeloosheid vaak Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn zeer vaak Duizeligheid vaak Dysgeusie soms Bloedvataandoeningen Blozen soms Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Hoesten vaak Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn, nausea, braken vaak Huid- en onderhuidaandoeningen Erytheemc , huiduitslagd vaak Pruritus soms Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Injectieplaatsreactiesb , pyrexie vaak PTP's: eerder behandelde patiënten (previously treated patients) a De frequentie is gebaseerd op studies met alle FVIII-producten waarin patiënten met ernstige hemofilie A geïncludeerd waren b Inclusief pruritus op de injectieplaats, huiduitslag op de injectieplaats, pijn op infuusplaats en pruritus op de bloedvatpunctieplaats c Inclusief erytheem en erythema multiforme d Inclusief huiduitslag en papuleuze huiduitslag Er was geen verandering in het veiligheidsprofiel tijdens de PROTECT VIII- en de PROTECT Kids-extensie-onderzoeken. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Immunogeniciteit De immunogeniciteit werd beoordeeld tijdens klinische onderzoeken met Jivi bij 159 (inclusief operatiepatiënten) eerder behandelde adolescenten (van 12 tot jonger dan 18 jaar, n=14) en volwassenen (n=145) die waren gediagnosticeerd met ernstige hemofilie A (FVIII:C < 1%) die ≥ 150 eerdere blootstellingsdagen hadden gehad en 108 pediatrische PTP's jonger dan 12 jaar (n=60 in de leeftijd van 7 tot jonger dan 12 jaar) die ≥ 50 eerdere blootstellingsdagen hadden gehad. FVIII-remmers Er was geen sprake van de novo of bevestigde gevallen van remmers tegen FVIII. Er werd één enkel onbevestigd positief resultaat van een lage titer FVIII-remmer (1,7 BE/ml) gemeld bij één volwassen patiënt die een operatie onderging. Antilichamen tegen PEG Er werd bij 2 patiënten immunogeniciteit tegen PEG waargenomen met ontwikkeling van specifieke IgM anti-PEG-antilichamen. Bij één patiënt ouder dan 12 jaar ging de immuunrespons gepaard met een klinische overgevoeligheidsreactie na 4 toedieningen Jivi. De antilichamen tegen PEG verdwenen nadat de behandeling met Jivi was stopgezet. Eén kind ouder dan 7 jaar ontwikkelde een hoge titer van neutraliserende anti-PEG IgM-antilichamen binnen de eerste 4 blootstellingsdagen die verband hield met verlies van het geneesmiddeleffect. De antilichamen verdwenen na stopzetting van de behandeling en 2 maanden later hervatte de patiënt de behandeling met Jivi op veilige wijze. Bij sommige patiënten werden binnen de eerste 4 blootstellingsdagen tijdelijke lage titers van anti-PEG-antilichamen van het IgM-isotype waargenomen, die leidden tot een geringe afname van de recovery van Jivi.

Er werd geen klinische immuunrespons op PEG waargenomen die resulteerde in een verlies van geneesmiddelwerkzaamheid of overgevoeligheid vanaf de 5 de blootstellingsdag tot het einde van de extensie-onderzoeken. Pediatrische patiënten in het PROTECT Kids-onderzoek In het afgeronde klinische onderzoek met 73 eerder behandelde pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar (44 PTP's < 6 jaar, 29 PTP's 6 tot < 12 jaar) werden bijwerkingen als gevolg van immuunresponsen op PEG waargenomen bij kinderen jonger dan 6 jaar. Bij 10 van de 44 patiënten (23%) in de leeftijdsgroep van jonger dan 6 jaar werd een verlies van het geneesmiddeleffect waargenomen als gevolg van neutraliserende antilichamen tegen PEG gedurende de eerste 4 blootstellingsdagen. Bij 3 van de 44 patiënten (7%) ging het verlies van het geneesmiddeleffect gepaard met overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.4). Triggers of voorspellers van de immuunrespons op PEG konden niet worden achterhaald. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Eerder waargenomen allergische reacties op muizen- of hamstereiwitten.

Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen studies met factor VIII uitgevoerd naar de voortplanting bij dieren. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen is ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding niet beschikbaar. Daarom dient factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding alleen te worden gebruikt als er een duidelijke indicatie voor is. Vruchtbaarheid In systemische toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering bij ratten en konijnen met Jivi werden geen behandelingsgerelateerde effecten op de mannelijke voortplantingsorganen waargenomen (zie rubriek 5.3). Het effect op de vruchtbaarheid bij mensen is niet bekend.

4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie. Controle tijdens de behandeling Aanbevolen wordt om gedurende de hele behandeling op geschikte wijze de factor VIII-niveaus te bepalen om te bevestigen dat toereikende FVIII-niveaus zijn bereikt. Individuele patiënten kunnen verschillend reageren op factor VIII met verschillende halfwaardetijden en opbrengsten (recoveries). De dosis wordt bepaald op basis van lichaamsgewicht; voor patiënten met overgewicht kan aanpassing nodig zijn. Met name bij grote operaties moet een nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van stollingsanalyse (factor VIII-activiteit in plasma) worden uitgevoerd. Wanneer een op een in vitro geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) gebaseerde one�stage-stollingsassay wordt gebruikt om de factor VIII-activiteit in de bloedmonsters van patiënten te bepalen, kunnen de plasmafactor VIII-activiteit resultaten significant worden beïnvloed door zowel het type aPTT-reagens als de in de assay gebruikte referentiestandaard, wat tot over- of onderschatting van de factor VIII-activiteit kan leiden. Er dient te worden opgemerkt dat er aanzienlijke discrepanties kunnen bestaan tussen assay-resultaten die zijn verkregen met bepaalde reagentia in de aPTT-gebaseerde one-stage-stollingsassay en de chromogene assay. Dit is van belang wanneer de factor VIII-activiteit van Jivi wordt gecontroleerd en wanneer het laboratorium en/of de reagentia die in de assay worden gebruikt, worden gewijzigd. Dit geldt ook voor gemodificeerde langwerkende factor VIII-producten in het algemeen. Laboratoria die voornemens zijn de Jivi-activiteit te meten, dienen hun procedures op nauwkeurigheid te controleren. Veldonderzoek heeft duidelijk gemaakt dat de factor VIII-activiteit van Jivi in plasma nauwkeurig kan worden gemeten door middel van een gevalideerde chromogene substraatassay of een one-stage-stollingsassay met gebruik van bepaalde reagentia. Voor Jivi kunnen bepaalde silicabevattende one-stage-stollingsassays (bijv. APTT-SP, STA-PTT) een onderschatting geven van de factor VIII-activiteit van Jivi in plasmamonsters, terwijl enkele reagentia, bijv. op kaoline gebaseerde activatoren, mogelijk een overschatting van de activiteit geven. Het klinische effect van factor VIII is het belangrijkste element bij de beoordeling van de effectiviteit van de behandeling. Het kan nodig zijn om de dosering individueel per patiënt aan te passen om

bevredigende klinische resultaten te verkrijgen. Als de verwachte factor VIII-niveaus met de berekende dosis niet worden bereikt of als een bloeding na toediening van de berekende dosis niet onder controle is, dient te worden gedacht aan de aanwezigheid van een circulerende factor VIII-remmer of antilichamen tegen PEG bij de patiënt (zie rubriek 4.4). Dosering De dosis en duur van de substitutietherapie hangen af van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, van de plaats en omvang van de bloeding en van de klinische toestand van de patiënt. Het aantal toegediende eenheden factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die gerelateerd zijn aan de huidige WHO-concentraatstandaard voor factor VIII-middelen. Factor VIII-activiteit in plasma wordt óf uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) óf bij voorkeur in IE (gerelateerd aan een Internationale Standaard voor factor VIII in plasma). Eén IE factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma. Behandeling naar behoefte (on demand) De berekening van de benodigde dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de plasma factor VIII-activiteit verhoogt met 1,5-2,5% van de normale activiteit. De benodigde dosis Jivi wordt vastgesteld met behulp van de volgende formule: Benodigde aantal eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII-stijging (% of IE/dl) x omgekeerde van waargenomen recovery (d.w.z. 0,5 voor recovery van 2,0%). Het toe te dienen aantal eenheden en de toedieningsfrequentie moeten altijd worden gericht op de benodigde klinische effectiviteit in het individuele geval. Bij de volgende soorten bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet onder het aangegeven niveau van de plasma-activiteit dalen (% ten opzichte van normaal) in de corresponderende periode. De volgende tabel kan worden gebruikt als leidraad voor de dosering tijdens bloedingen en bij operaties:

Tabel 1: Leidraad voor de dosering tijdens bloedingen en bij operaties Ernst van de bloeding/ Type operatie Vereiste factor VIII-spiegel (%) (IE/dl) Doseringsfrequentie (uren)/Duur van de behandeling (dagen) Bloedingen Vroege hemartrose, bloedingen in spieren of mondholte 20-40 Injectie iedere 24-48 uur herhalen. Minstens 1 dag, totdat de bloeding voorbij is, afgaande op het verdwijnen van de pijn of het bereiken van herstel Meer uitgebreide hemartrose, bloedingen in spieren of hematomen 30-60 Injectie iedere 24-48 uur herhalen gedurende 3 tot 4 dagen of langer totdat de pijn en de acute beperking zijn verdwenen. Levensbedreigend Hemorragieën 60-100 Injectie iedere 8-24 uur herhalen totdat de situatie niet meer levensbedreigend is. Operaties Kleine operaties met inbegrip van het trekken van tanden/kiezen 30-60 Iedere 24 uur herhalen gedurende ten minste 1 dag, totdat genezing is bereikt. Grote operaties 80-100 (pre- en postoperatief) Dosis iedere 12-24 uur herhalen totdat de wond voldoende geneest; daarna de therapie nog ten minste 7 dagen voortzetten om de factor VIII-activiteit tussen 30-60% (IE/dl) te houden. Profylaxe Alle behandelbesluiten voor het vaststellen van gepaste profylactische behandelregimes moeten gebeuren op basis van klinische beoordeling gebaseerd op individuele patiëntkenmerken en behandelrespons. Aanpassingen van doses en toedieningsintervallen kunnen overwogen worden op basis van de bereikte factor VIII-waarden en individuele bloedingsneigingen. Voor meer informatie, zie rubriek 4.4 en 5.1. Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder Voor profylaxe is de dosis 45-60 IE/kg iedere 5 dagen. Op grond van de klinische patiëntkenmerken kan er ook een dosis gehanteerd worden van 60 IE/kg iedere 7 dagen of 30-40 IE/kg twee keer per week (zie rubriek 5.1 en 5.2). Kinderen van 7 tot jonger dan 12 jaar Voor profylaxe is de dosis 40-60 IE/kg twee keer per week (zie rubriek 5.1 en 5.2). De aanbevolen startdosis is 60 IE/kg twee keer per week. Bij patiënten met overgewicht mag de maximale dosis per injectie voor profylaxe niet hoger zijn dan ongeveer 6.000 IE. Speciale populaties